רוב ארסי הממבה יכולים להרוג בשתי דרכים - ונוגדי הארס הקיימים מטפלים רק באחת מהן
- גור זיו
- 4 באוק׳
- זמן קריאה 5 דקות
הטיפול בהכשת נחש ממבה נראה פשוט: נותנים נוגדן-ארס ומצילים חיים. אבל מה אם הטיפול עצמו חושף אימה מסוג חדש? מחקר פורץ דרך מגלה כיצד נוגדן-הארס מנטרל שיתוק אחד, רק כדי "לחשוף" שיתוק נסתר ומסוכן לא פחות. המאמר לוקח אותנו למסע מולקולרי ואבולוציוני אל תוך ארס הממבה, ומסביר מדוע המרדף אחר הטיפול המושלם עדיין לא הסתיים.
השניות שלאחר הכשת נחש ממבה הן מרוץ נגד המוות. בערבות הסוואנה של אפריקה שמדרום לסהרה, המפגש עם הנחש הזריז והאלגנטי הזה הוא אירוע חירום רפואי מהמעלה הראשונה. הארס, תערובת קטלנית של חלבונים נוירוטוקסינים, חודר למחזור הדם ומתחיל במתקפה חזיתית על מערכת העצבים. התסמינים מופיעים במהירות מסחררת: עוויתות, קריסה של מערכת הלב והדם, ובתוך דקות ספורות, שיתוק נשימתי שעלול להסתיים במוות. במקומות רבים, ללא התערבות רפואית מהירה הכוללת הנשמה מלאכותית ומתן נוגדן-ארס, סיכויי ההישרדות קלושים. התרופה, המופקת מנוגדנים של בעלי חיים שחוסנו נגד הארס, נראית כמעט כמו קסם. היא מוזרקת לגופו של הקורבן, ובהדרגה, השיתוק מתחיל להתפוגג, הנשימה חוזרת לסדרה, והחיים ניצלים. אך מה אם הקסם הזה הוא אשליה מורכבת? מה אם התרופה שמצילה חיים מסוג אחד של שיתוק, חושפת במקביל אימה מסוג אחר, שיתוק נסתר ועוצמתי לא פחות, שהסתתר עד כה מאחורי מסך הרעל? זוהי התמונה המטרידה והמורכבת שעולה ממחקר חדש ומקיף, הלוקח אותנו למסע עמוק אל תוך המנגנונים המולקולריים, האבולוציוניים והקליניים של ארס הממבה, ומגלה שהקרב נגד אחד הנחשים הארסיים בעולם עדיין רחוק מלהסתיים.
צוות חוקרים, בהובלת לי ג'ונס (Lee Jones) ובריאן ג'י. פריי (Bryan G. Fry) מהמעבדה לביוטוקסיקולוגיה אדפטיבית באוניברסיטת קווינסלנד, יצא למפות את כלל ההשפעות הנוירוטוקסיניות של כל ארבעת מיני הממבה המוכרים למדע. הם לא הסתפקו בבדיקת הארס בלבד, אלא גם בחנו את יעילותם של שלושה נוגדני-ארס מסחריים הנפוצים באפריקה, וצללו אל תוך ההיסטוריה האבולוציונית של הרעלנים עצמם כדי להבין את מקורם. מה שהם גילו לא היה רק אישור לידע קודם, אלא חשיפה של "תכסיס נוירוטוקסיני" מתוחכם שבו לארס יש יכולת להטעות את המערכות הביולוגיות וגם את הטיפול הרפואי. כדי להבין את התגלית שלהם, צריך ראשית להבין שהמילה "שיתוק" אינה מתארת מצב אחיד. בעולם הארס של הממבה, קיימים שני סוגי שיתוק הפוכים במהותם, הפועלים על שני צדדים שונים של הצומת העצבי-שרירי - אותו מפגש מיקרוסקופי שבו פקודה מהמוח הופכת לתנועה פיזית. הסוג הראשון והנפוץ יותר הוא שיתוק רפה (Flaccid Paralysis). במצב זה, הרעלנים פועלים על הצד הפוסט-סינפטי, כלומר על קולטני השריר עצמו. אפשר לדמות זאת למנעולן זדוני שמגיע וסותם בדבק את כל חורי המנעול בדלת. המפתח, שהוא הנוירוטרנסמיטר אצטילכולין, מגיע מהעצב, אך אינו יכול להיכנס למנעול ולהורות לדלת להיפתח. התוצאה היא שריר רפוי, חסר יכולת להתכווץ, המוביל לשיתוק כללי.
הסוג השני, והנדיר יותר, הוא שיתוק עוויתי (Spastic Paralysis). כאן, הרעלנים פועלים על הצד הפרה-סינפטי או הסינפטי - כלומר, על תא העצב עצמו או על המרווח בינו לבין השריר. במקרה זה, המנגנון דומה למכונית שיצאה משליטה: רעלנים מסוימים גורמים לשחרור בלתי פוסק של אצטילכולין, בעוד רעלנים אחרים מונעים את פירוקו. התוצאה היא הצפה של "פקודות כיווץ" הגורמת לשריר להתכווץ בעוצמה, ללא הרפיה, עד למצב של עוויתות ותשישות מוחלטת. במעבדה, החוקרים השתמשו במודל קלאסי לבחינת ארס: רקמת שריר-עצב מצוואר של אפרוח. הרקמה הזו, המוחזקת בחיים בתמיסה פיזיולוגית, מאפשרת לדמות את פעולת הארס בזמן אמת. כאשר הוסיפו את ארסי הממבה השונים, התמונה הייתה כמעט אחידה: ארס הממבה השחורה, ממבה ג'יימסונית והממבה הירוקה המערבית גרמו במהירות לשיתוק רפה ומוחלט. הרקמה הפסיקה להגיב לגירוי עצבי, והשריר הפך רפוי. אולם, היה חריג אחד בולט: הממבה הירוקה המזרחית. הארס שלה, באופן ייחודי, לא גרם לרפיון אלא להיפך - הוא גרם לרקמה להתכווץ בעוצמה גוברת, עדות ברורה לשיתוק עוויתי. עד כאן, הממצאים תאמו את הידוע בספרות המדעית. השלב הבא היה המבחן הגדול של נוגדני-הארס.
כשהחוקרים הוסיפו את נוגדן-הארס לרקמה לפני הוספת הארס, התרחש הטוויסט הדרמטי. כצפוי, נוגדני-הארס הצליחו לנטרל ביעילות את השיתוק הרפה. הרעלנים שחסמו את קולטני השריר נוטרלו, והרקמה המשיכה לתפקד. זהו הניצחון הקליני המוכר מחדרי המיון. אולם, אז התרחש משהו מוזר. ברקמות שנחשפו לארס של הממבה השחורה או הממבה הג'יימסונית, לאחר שהשיתוק הרפה נוטרל בהצלחה, החלה להופיע תופעה חדשה: השריר החל להתכווץ בעוצמה, ממש כמו שקרה עם ארס הממבה הירוקה המזרחית. במילים אחרות, הטיפול המוצלח נגד השיתוק הרפה חשף שכבה שנייה ונסתרת של ארס - רעלנים הגורמים לשיתוק עוויתי, שנוגדן-הארס כלל לא הצליח לנטרל. התברר שהארס של רוב מיני הממבה הוא נשק דו-ראשי: הוא מכיל גם רעלנים לשיתוק רפה וגם רעלנים לשיתוק עוויתי. מכיוון שהשיתוק הרפה מהיר וחזק יותר, הוא ממסך את ההשפעה של השיתוק העוויתי. רק כאשר הטיפול הרפואי מסיר את האיום הראשון, מתגלה האיום השני במלוא עוצמתו. התגלית הזו מדאיגה מאד מבחינה קלינית, שכן היא מעלה את האפשרות המבעיתה שרופא המטפל בקורבן הכשה עלול, בתום לב, להחליף סוג שיתוק אחד באחר, במקום לרפא את החולה לחלוטין. הדבר מתיישב עם דיווחים קליניים על מטופלים שהמשיכו לסבול מעוויתות גם לאחר קבלת נוגדן-ארס.
כדי להוסיף מורכבות לתמונה, המחקר גילה גם שונות גיאוגרפית משמעותית. ארס של ממבה שחורה מקניה נוטרל באופן שונה מארס של ממבה שחורה מדרום אפריקה. נוגדן-ארס מסוים שהצליח לנטרל היטב את השיתוק הרפה בארס הקנייתי, כמעט ולא השפיע על זה הדרום אפריקאי. ממצא זה מדגיש את אחת הבעיות הגדולות ביותר בטיפול בנשיכות נחשים: ארס אינו תרכובת אחידה, והוא משתנה בין אזורים גיאוגרפיים שונים. נוגדן-ארס שיוצר על בסיס ארס מאזור אחד עלול להיות פחות יעיל נגד ארס של אותו מין נחש מאזור אחר, מה שמצריך פיתוח של טיפולים מותאמים אזורית. אך מנין נובעת כל המורכבות הזו? מדוע לארס אחד יש יכולות כפולות, ומדוע מינים קרובים כל כך מציגים פרופילים רעלניים שונים? כדי לענות על כך, החוקרים פנו לפילוגנטיקה מולקולרית - שחזור העץ האבולוציוני של משפחות הרעלנים. הם ניתחו את רצפי החלבונים של שתי משפחות הרעלנים המרכזיות: טוקסינים תלת-אצבעיים (3FTx), האחראים לחלק גדול מהשיתוק הרפה והעוויתי, וטוקסינים מסוג קוניץ (Kunitz-type toxins), הידועים גם כדנדרוטוקסינים (Dendrotoxins), הייחודיים לממבה ואחראים בעיקר לשיתוק עוויתי.
התגלית המרכזית הייתה מפתיעה: האב הקדמון המשותף של כל מיני הממבה כבר החזיק בארסנל שלו את כל סוגי הרעלנים - גם אלו הגורמים לשיתוק רפה וגם אלו הגורמים לשיתוק עוויתי. כלומר, לאורך האבולוציה, מיני הממבה השונים לא "המציאו" רעלנים חדשים, אלא שינו את "המינונים" בתערובת הקיימת. ניתן לדמות זאת למשפחה של שפים שלכל אחד מהם יש גישה לאותו מזווה תבלינים עשיר. עם הזמן, כל שף מפתח את המנה הייחודית לו על ידי שינוי היחסים בין התבלינים - אחד ישתמש יותר בכורכום, והשני בפפריקה. באופן דומה, הממבה הירוקה המזרחית "בחרה" במהלך האבולוציה להגביר את הביטוי של רעלנים הגורמים לשיתוק עוויתי ולהנמיך את ביטוי הרעלנים לשיתוק רפה, בעוד שאר המינים שמרו על תערובת המשלבת את שני הסוגים. התפתחות זו של "ארס דו-ראשי" היא ככל הנראה יתרון אבולוציוני אדיר, המאפשר לנחש להתמודד עם מגוון רחב של טרף וטורפים באמצעות מנגנונים נוירוטוקסיים משלימים.
הממצאים הללו, המשלבים בין ניסויי מעבדה, ניתוח קליני ושחזור אבולוציוני, מציירים תמונה חדשה ומורכבת של אתגר הטיפול בהכשות ממבה. הם מדגישים את הכשל הקריטי של נוגדני-הארס הנוכחיים, שאינם מכסים את כל קשת הפעילויות של הארס, ומצביעים על צורך דחוף בפיתוח דור חדש של טיפולים. מחקרים עתידיים יצטרכו להתמקד בבידוד הרעלנים הספציפיים הגורמים לשיתוק עוויתי ובפיתוח נוגדנים ייעודיים נגדם. עד אז, סיפורו של ארס הממבה משמש תזכורת רבת עוצמה לכך שבמרוץ החימוש האבולוציוני בין טורף לטרף, הטבע מייצר פתרונות מתוחכמים ומורכבים בהרבה ממה שאנו יכולים לדמיין, והדרך להבנה ולטיפול מלא עדיין ארוכה.
המחקר:
תגובות