מדענים גילו את המתג שמפעיל מחדש בניית עצם ועשוי לנצח את האוסטאופורוזיס

מה אם היינו יכולים להורות לגוף שלנו פשוט... לבנות מחדש עצמות חזקות? לא מדובר במדע בדיוני. חוקרים גילו "מתג כפול" בתאי העצם שלנו שמופעל על ידי שילוב של תקשורת בין-תאית ו... פעילות גופנית! התגלית המדהימה הזו מסבירה לראשונה איך בדיוק התעמלות בונה עצם ברמה המולקולרית. חשוב מכך, התגלית פותחת דלת לטיפול חדשני פורץ דרך שעשוי לנצח את האוסטאופורוזיס, "המחלה השקטה" שפוגעת במיליונים.

זוהי מחלה שקטה, כמעט בלתי נראית. היא אינה מלווה בחום, כאב או תסמינים חיצוניים דרמטיים. במשך שנים, היא מתקדמת בחשאי, מרוקנת את השלד שלנו מתוכן, הופכת את העצמות שהיו פעם חזקות ויציבות למבנים שבירים ונקבוביים, כמו אלמוג יבש. שמה הוא אוסטאופורוזיס, "הגנב השקט", והיא פוגעת במאות מיליוני אנשים ברחבי העולם, רובם נשים לאחר גיל המעבר. הסכנה הגדולה שלה מתגלה לרוב מאוחר מדי, ברגע אחד של חבלה קלה - נפילה מעידה, חיבוק חזק מדי - שהופך לשבר משנה חיים בפרק הירך, בעמוד השדרה או בפרק כף היד. שברים אלו הם לא רק כואבים; הם גוזלים עצמאות, מובילים לסיבוכים רפואיים קשים, ונושאים עמם נטל כלכלי וחברתי עצום. הטיפולים הקיימים כיום מוגבלים, ולעיתים קרובות מלווים בתופעות לוואי קשות או יעילות פוחתת לאורך זמן. במשך עשורים, המדע מחפש מטרה חדשה, "מתג" מולקולרי שניתן יהיה להדליק כדי להורות לגוף לא רק להאט את הרס העצם, אלא להתחיל באופן פעיל לבנות אותה מחדש. כעת, צוות חוקרים בינלאומי מאוניברסיטת לייפציג ואוניברסיטת שאנדונג, הצליח לפענח את אחד הסודות השמורים ביותר של ביולוגיית העצם, וחשף מנגנון בקרה כפול ומתוחכם שעשוי להוביל לדור הבא של הטיפולים במחלה.

כדי להבין את פריצת הדרך, עלינו להבין תחילה את הריקוד העדין והמתמיד המתרחש בתוך העצמות שלנו. השלד שלנו אינו מבנה סטטי; הוא רקמה חיה ודינמית, הנמצאת בתהליך בלתי פוסק של פירוק ובנייה מחדש, כמו עיר שעוברת שיפוצים תמידיים. על התהליך הזה מנצחות שתי קבוצות תאים יריבות: האוסטאוקלסטים, צוות ההריסה היעיל שסופג ומפרק רקמת עצם ישנה, והאוסטאובלסטים, צוות הבנייה החרוץ שמניח יסודות חדשים של קולגן ומינרלים. בצעירותנו, צוות הבנייה עובד בקצב מהיר יותר, ומסת העצם שלנו גדלה. בבגרות, שני הצוותים פועלים באיזון מושלם. אך עם הגיל, ובמיוחד לאחר הפסקת הווסת אצל נשים, המאזן מופר. צוות ההריסה מתחיל לעבוד שעות נוספות בעוד צוות הבנייה מאט את הקצב. התוצאה היא אובדן הדרגתי של מסת עצם - אוסטאופורוזיס. המפתח לעצירת המחלה, אם כן, הוא למצוא דרך להמריץ מחדש את צוות הבנייה, האוסטאובלסטים.

החיפוש אחר ממריצים כאלה הוביל את המדענים אל תוך הסבך העצום של הגנום האנושי. באמצעות מחקרי ענק, המכונים מחקרי אסוציאציה כלל-גנומיים (GWAS), סרקו חוקרים את הדנ"א של מאות אלפי אנשים, בחיפוש אחר וריאנטים גנטיים זעירים הקשורים לצפיפות העצם. כמו בלשים המחפשים רמזים בזירת פשע, הם זיהו "חשוד" מבטיח: גן המקודד לקולטן מסתורי בשם GPR133. הקולטן הזה, מעין אנטנה מולקולרית על פני התא, נמצא קשור באופן מובהק לא רק לצפיפות העצם אלא גם לגובה האדם. אך מה הוא עושה בדיוק? כיצד הוא משפיע על העצמות שלנו? זו הייתה תעלומה. "מחקרי אסוציאציה כלל-גנומיים הראו כי GPR133 קשור לצפיפות העצם, אך תפקידו המדויק לא היה ברור", מסבירה פרופ' ד"ר אינס ליבשר (Ines Liebscher), אחת החוקרות הבכירות במחקר. "כעת הצלחנו להראות את חשיבותו להתפתחות ולתחזוקת השלד".

כדי לפצח את התעלומה, פנה הצוות, בהובלתה של ד"ר יוליאנה להמן (Juliane Lehmann), לכלי החזק ביותר בארסנל של הביולוג המודרני: עכברי "נוקאאוט" (Knockout mouse). אלו הם עכברים מהונדסים גנטית שבהם "כיבו" המדענים את הגן הספציפי של GPR133, כדי לראות מה יקרה בהיעדרו. התוצאות היו חד משמעיות. עכברים שנולדו ללא הקולטן הציגו שלד חלש יותר, עם עצמות קליפתיות דקות יותר ומבנה פנימי ספוגי ודליל יותר - תמונה קלאסית של אוסטאופורוזיס. ניתוח תאי הראה שהבעיה המרכזית הייתה תפקוד לקוי של האוסטאובלסטים, תאי הבנייה. לא רק שהיו פחות מהם, אלא שהם גם היו פחות יעילים. כתוצאה מכך, הם גם לא הצליחו לשלוח את האותות הנכונים כדי לרסן את האוסטאוקלסטים, תאי ההריסה, מה שהוביל למעגל קסמים של הרס מוגבר ובנייה מופחתת. הממצא הזה הוכיח מעל לכל ספק: GPR133 הוא שחקן מפתח חיובי, מעין מנהל עבודה שאחראי על תפקודו התקין של צוות הבנייה בעצמותינו.

אבל הגילוי האמיתי, זה שפותח דלתות חדשות לטיפול, היה התשובה לשאלה הבאה: מה מפעיל את הקולטן הזה? מהו ה"מתג" שמדליק אותו? כאן, גילו החוקרים מנגנון בקרה כפול ומתוחכם להפליא. התברר ש-GPR133 אינו מופעל על ידי אות בודד, אלא דורש שני "מפתחות" שונים כדי לפעול. המפתח הראשון הוא כימי: חלבון שכן על פני תאים סמוכים, בשם PTK7, הנקשר פיזית אל GPR133 ומשמש כ"ליגנד" שלו. אך הקישור הזה לבדו אינו מספיק. המפתח השני הוא פיזי: כוח מכני. הקולטן GPR133 הוא "מכנו-סנסור" - חיישן המסוגל לחוש לחץ ומתיחה פיזיים. רק כאשר התא נתון תחת עומס מכני, כמו זה המופעל על העצמות שלנו בזמן הליכה, ריצה או הרמת משקולות, הקולטן משנה את צורתו ומאפשר לקישור עם PTK7 להפעיל אותו במלוא העוצמה. "הדבר המיוחד בקולטן GPR133 הוא שהוא מופעל על ידי כוח מכני", אומרת להמן. "הדבר איפשר לנו כעת להראות שלא רק שניתן להגביר את בניית העצם באמצעות תרופה ספציפית לקולטן, אלא שניתן לשפר את האפקט הזה באמצעות פעילות גופנית". זוהי הצצה נדירה אל תוך המנגנון המולקולרי המדויק שמסביר מדוע פעילות גופנית חיונית לבריאות העצם. הלחץ הפיזי שאנו מפעילים על השלד שלנו אינו רק מחזק את השרירים; הוא שולח אות ישיר לתאי העצם, דרך קולטן GPR133, וצועק להם: "התחזקו! בנו עוד!".

לאחר שהופעל, הקולטן מניע שרשרת אירועים בתוך התא. הוא גורם לעלייה ברמתו של שליח כימי בשם cAMP, שבתורו מפעיל מסלול איתות בשם בטא-קטנין (β-catenin). מסלול זה ידוע כשחקן מרכזי בהתפתחות רקמות רבות, כולל עצם. למעשה, GPR133 פועל כשער כניסה, המתרגם אותות חיצוניים - מכניים וכימיים - לשפת הפקודות הפנימית של התא, המורה לו להתחיל בתהליך של התמיינות ובנייה. עם פיענוח המנגנון המלא, החוקרים עמדו בפני השאלה המסעירה ביותר: האם ניתן לנצל את הידע הזה כדי לפתח תרופה? האם ניתן למצוא "מפתח מאסטר" כימי שיוכל להפעיל את GPR133 באופן ישיר, לעקוף את הצורך בכוח מכני, ולהמריץ את בניית העצם לפי דרישה?

כדי לבחון את יעילות התרופה החדשה, AP503, השתמשו החוקרים במודל עכברות המדמה אוסטאופורוזיס של גיל המעבר (לאחר כריתת שחלות). בתמונה ניתן לראות סריקות מיקרו-CT של שלוש קבוצות: (שמאל) עצם של עכברה בריאה (קבוצת דמה). (מרכז) עצם חלשה ונקבובית של עכברה עם אוסטאופורוזיס שלא טופלה. (ימין) עצם של עכברה עם אוסטאופורוזיס שטופלה בתרופה AP503. התוצאות מראות בבירור כי הטיפול בתרופה הצליח לשקם את מבנה העצם ואת צפיפותה, והשיב אותן למצב כמעט זהה למצב הבריא. / Lehmann et al., Signal Transduction and Targeted Therapy (2025)

התשובה הגיעה בדמותה של מולקולה קטנה, שזוהתה לאחרונה במחקר קודם של הקבוצה ונושאת את שם הקוד AP503. מולקולה זו פותחה כדי להיקשר באופן ספציפי לקולטן GPR133 ולהפעיל אותו בעוצמה. החוקרים החלו לבחון את השפעתה. תחילה בתרביות תאים, שם הראו כי הוספת AP503 אכן גורמת לתאי אב להתמיין לאוסטאובלסטים בוגרים ופעילים. אך המבחן האמיתי היה בתוך אורגניזם חי. הם לקחו עכברים בריאים והזריקו להם את התרופה מדי יום במשך ארבעה שבועות. התוצאות, שנבחנו באמצעות סריקות מיקרו-CT מתוחכמות, היו מרשימות: מסת העצם של העכברים שטופלו גדלה באופן משמעותי, ועצמותיהם הפכו חזקות ועמידות יותר לשבר. באופן קריטי, התרופה לא השפיעה כלל על עכברי ה"נוקאאוט" שחסרו את הקולטן, הוכחה ניצחת לכך שהיא פועלת אך ורק דרך המטרה המיועדת לה.

השלב הבא והמכריע היה לבדוק אם התרופה יכולה לא רק לחזק עצמות בריאות, אלא גם לרפא עצמות חולות. לשם כך, הם השתמשו במודל עכברים סטנדרטי המדמה אוסטאופורוזיס של גיל המעבר. הם הסירו כירורגית את השחלות של עכברות בוגרות, מהלך שגורם לצניחה ברמות האסטרוגן ומוביל לאובדן עצם מהיר, בדומה למה שקורה בנשים. לאחר שהעכברות פיתחו אוסטאופורוזיס, החל הטיפול ב-AP503. התוצאות היו לא פחות ממדהימות. הטיפול היומיומי במשך ארבעה שבועות עצר את הידרדרות העצם והחל בתהליך של בנייה מחדש. בסוף הטיפול, כמעט כל המדדים של בריאות העצם - צפיפות, עובי, מבנה פנימי ועמידות מכנית - חזרו לרמות שנראו אצל עכברות בריאות שלא עברו את הניתוח. התרופה הצליחה, למעשה, להפוך את נזקי המחלה.

פריצת דרך זו ממצבת את GPR133 כמטרה חדשה ומבטיחה מאין כמותה לפיתוח תרופות נגד אוסטאופורוזיס. היא מציעה אסטרטגיה טיפולית חדשה, המתמקדת בהמרצת תהליך הבנייה הטבעי של הגוף. יתרה מכך, הגילוי שהקולטן מגיב גם לכוח מכני פותח אפשרויות מרתקות לשילוב של טיפול תרופתי עם פעילות גופנית מותאמת, כדי להשיג אפקט סינרגטי ועוצמתי עוד יותר. הדרך מהמעבדה אל המרפאה עוד ארוכה, ודורשת מחקרים נוספים בבני אדם, אך המחקר הזה מסמן נקודת אור ותקווה עבור מיליונים. הוא חושף את הצופן הכפול שבאמצעותו העצמות שלנו מגיבות לעולם, ומעניק למדע את המפתחות שעשויים, יום אחד, לאפשר לנו לכתוב מחדש את סיפורה של המחלה השקטה.

המחקר:

The mechanosensitive adhesion G protein-coupled receptor 133 (GPR133/ADGRD1) enhances bone formation