התרופה היפנית להצמחת שיניים - בין הבטחה למציאות רפואית
בחודשים האחרונים, הרשת מוצפת בדיווחים על תרופה יפנית מהפכנית שתאפשר לנו להצמיח שיניים חדשות במקום אלו שאיבדנו. אלא שההבטחות הללו מסתירות פער דרמטי בין המעבדה למציאות: הניסויים הקליניים שעומדים להיפתח בקרוב כלל אינם מכוונים לאנשים שאיבדו שן בגלל עששת או חבלה, אלא לאוכלוסייה ספציפית מאוד של ילדים הסובלים מחוסר שיניים מולד. הפער הזה אינו רק סמנטי, הוא ביולוגי. הטכנולוגיה החדשה לא "בונה" שן יש מאין. מנגנון הפעולה שלה מבוסס על הסרת בלם חלבוני במטרה לעורר ניצני שיניים רדומים - כאלה שקיימים אצל ילדים עם פגם גנטי, אך לא ברור כלל אם הם עדיין ממתינים בלסת של אדם בוגר לאחר שהשן שלו כבר מומשה ונפלה. המאמר שלפניכם עושה סדר בתוך ים הכותרות. הוא מפריד בצורה חדה בין התגליות המוכחות שכבר פורסמו בכתבי העת המובילים, לבין השלבים הקליניים שנבדקים ממש עכשיו ביפן, וחושף את מה שעדיין נותר בגדר תעלומה רפואית מוחלטת שמקדימה את זמנה.
לחמוס יש שש שיניים קדמיות. בתמונה שפרסמו חוקרים מבית החולים קיטאנו שבאוסקה (Medical Research Institute Kitano Hospital) נראה חמוס אחד עם שבע. השן השביעית לא הושתלה ולא הודבקה. היא צמחה מעצמה, אחרי שבעל החיים קיבל זריקה של נוגדן שחוסם חלבון אחד. וזה, בתמצית, כל הרעיון: לא לייצר שן ולהכניס אותה לפה, אלא לשכנע את הגוף לגדל אחת בעצמו.
בשבועות האחרונים חזר הסיפור הזה לכותרות, אחרי שהרשות הרגולטורית היפנית השלימה את בדיקתה להודעת ניסוי קליני בשלב IIa. זה נשמע כמו פרט ביורוקרטי, וברוב המובנים הוא כזה - אבל הוא מסמן שלב שבו התרופה עוברת לראשונה מבדיקת בטיחות לבדיקת יעילות בבני אדם. וזה גם הרגע הנכון להבחין בין שני דברים שנוטים להתערבב: מה שנמצא במעבדה, ומה שעדיין לא נבדק אפילו באדם אחד. כדי להבין למה הגישה הזו שונה, כדאי להתחיל דווקא ממה שקדם לה.
הניסיון להצמיח שן איננו חדש, והוא נמשך כבר עשרים שנה לפחות. אלא שכל הניסיונות המוקדמים הלכו לכיוון ההפוך מזה שמתואר כאן: הם ניסו לבנות שן, לא לעורר אותה. הגישה הראשונה נשענה על הנדסת רקמות, אותה שיטה שבה מגדלים עור או סחוס. חוקרים לקחו תאים מניצני שיניים של חזירים, זרעו אותם על פיגומים מפולימרים מתכלים, והשתילו את כל המערך בגוף בעל החיים. אחרי עשרים עד שלושים שבועות אכן נראו בתוך הפיגום מבנים דמויי שן. זו הייתה הוכחת היתכנות מרשימה - אבל היא חשפה מיד את הבעיה: שן איננה גוש רקמה אחיד. היא מבנה מרובד שבו אמייל, דנטין ומוך השן מסודרים ביחסים מדויקים, וכל אלה נוצרים מאינטראקציה בין שני סוגי רקמה - אפיתל ומזנכימה - שמדברים זה עם זה בתזמון קפדני. פיגום יכול לקבוע צורה חיצונית. הוא אינו יכול לכפות את השיחה הזו.
הפריצה הבאה הגיעה ב‑2009, ומכיוון אחר. צוות בראשות טקאשי צוג'י (Takashi Tsuji) פרסם ב‑PNAS עבודה שבה, במקום לזרוע תאים על פיגום, הרכיבו החוקרים ניצן שן מלאכותי - הפרידו תאי אפיתל ומזנכימה, הרכיבו אותם מחדש בתלת‑ממד בתנאים שמאפשרים להם לתקשר, והשתילו את התוצאה בלסת של עכבר בוגר שאיבד שן. הניצן התפתח. השן בקעה. והיא תפקדה - כולל תגובה ביולוגית ללחץ מכני, כלומר היכולת לחוש ולהגיב כמו שן אמיתית. זה היה הישג של ממש, והוא שוחזר מאוחר יותר גם בכלבים - בעלי חיים גדולים בהרבה, עם לסת קרובה יותר לשלנו. שם הראה הצוות שאפשר לבנות ניצן מתאים של בעל החיים עצמו, להשתיל אותו בלסתו, ולקבל שן מתפקדת בלי דחייה חיסונית.
ואף על פי כן, השיטה הזו לא הגיעה לאדם. הסיבה איננה שהיא נכשלה, אלא שהיא תובענית: היא מחייבת מקור לתאי ניצן שן - ואצל מבוגר הם כמעט אינם קיימים - אז תהליך של הרכבה במעבדה, ואז ניתוח השתלה. זהו מסלול של רפואה מותאמת אישית, יקר ומורכב, שקשה להפוך אותו לטיפול נגיש. וכאן בדיוק מגיעה ההבחנה שמסבירה למה הגישה היפנית החדשה מעניינת: היא לא בונה כלום. היא נשענת על ההנחה שהחומר הגולמי כבר קיים בגוף - ושכל מה שנדרש הוא להסיר את מה שמונע ממנו להתפתח. במקום מעבדה, ניתוח והשתלה, מדובר בזריקה. ההנחה הזו נשמעת מוזרה עד שמבינים מאיפה היא הגיעה.
לבני אדם, כמו לרוב היונקים, יש שתי מערכות שיניים: חלב וקבועות. אבל אצל חלק מהאנשים מופיעות שיניים נוספות מעבר לכך - תופעה שנקראת היפרדונטיה (שיניים עודפות). ניתוח של 78 מטופלים עם שיניים כאלה, שפרסם צוותו של ד"ר קאטסו טקהאשי (Katsu Takahashi), הוביל למסקנה שמקורן במערכת שיניים שלישית: ניצני שן שנותרו רדומים ברקמה, ומדי פעם מצליחים להתפתח בכל זאת. כלומר, לפי התיאוריה הזו, החומר הגולמי לשן נוספת נמצא שם אצל רבים מאיתנו. משהו רק מונע ממנו להתעורר. המשהו הזה נקרא USAG‑1 - חלבון שמעכב שני מסלולי איתות מרכזיים בהתפתחות השן, BMP ו‑Wnt, על ידי קישור ישיר אליהם. ההוכחה הראשונה הגיעה מעכברים. כשמשביתים אצלם את הגן שמייצר את USAG‑1, ניצני חותכות החלב שבדרך כלל מתנוונים שורדים - ובוקעים כשיניים עודפות. הבלם הוסר, והשיניים צמחו. מכאן נולד הרעיון של התרופה: אם אפשר לחסום את החלבון בלי לשנות את הגן, אולי אפשר לעשות את אותו דבר במבוגר חי.
הצעד המכריע פורסם בפברואר 2021 בכתב העת Science Advances, בעבודה של אקיקו מורשימה‑סוגינמי (Akiko Murashima-Suginami) וטקהאשי מאוניברסיטת קיוטו. הצוות ייצר נוגדנים חד‑שבטיים שנקשרים ל‑USAG‑1 ומנטרלים אותו, והראה שני דברים. הראשון: מתן הנוגדן לעכברים שסבלו מחוסר שיניים מולד ממקורות גנטיים שונים - לא סוג אחד של פגם אלא כמה - הצליח להחזיר התפתחות שיניים. וממצא מדויק יותר: רק נוגדנים שחוסמים את הקישור של USAG‑1 ל‑BMP האיצו התפתחות שיניים; אלה שחסמו את הקישור לקולטן של Wnt לא עשו זאת. זה מיקד את המנגנון. והשני, שהוא החשוב יותר: הצוות עבר לחמוסים. הבחירה אינה מקרית. עכבר, בניגוד לאדם, מגדל מערכת שיניים אחת בלבד; חמוס, כמו אדם, מגדל שתיים. מתן שיטתי של הנוגדן לחמוסים הצמיח שן שלמה נוספת, בדומה למה שהתיאוריה מכנה מערכת שיניים שלישית. זו התמונה עם החמוס בעל שבע החותכות.
ב‑2020 הוקמה חברת Toregem BioPharma, חברת בת של אוניברסיטת קיוטו, כדי להפוך את הממצא למוצר. התרופה קיבלה את השם TRG035 - נוגדן חד‑שבטי מואנש כנגד USAG‑1 - והכרונולוגיה שלה מאז מסודרת ומתועדת. באוקטובר 2024 נפתח ניסוי שלב I, הראשון בבני אדם, בבית החולים קיטאנו באוסקה. הוא כלל 30 גברים בריאים בגילי 30 עד 64, שלכולם חסרה לפחות שן אחת, ומטרתו הייתה בטיחות ופרמקוקינטיקה בלבד - לא יעילות. בספטמבר 2025 העניק משרד הבריאות היפני לתרופה מעמד של תרופה יתומה. באוקטובר אותה שנה הושלם שלב I ללא אירועים חמורים. בנובמבר התקבלה חוות דעת מקדימה מה‑FDA האמריקאי לקראת הגשת בקשה לניסויים קליניים בארה"ב, ובפברואר 2026 עבר הפרוייקט הערכת ביניים של סוכנות המחקר הרפואי היפנית AMED והמשך המימון אושר. במאי 2026 גייסה החברה כ‑5.3 מיליון דולר נוספים, והמימון המצטבר, כולל מענקים, עבר את 29 מיליון הדולר. וב‑17 באוגוסט 2026 הודיעה החברה שהרשות היפנית לתרופות ולמכשור רפואי (PMDA) - המקבילה היפנית ל‑FDA - השלימה את בחינת הודעת הניסוי הקליני לשלב IIa. משמעות הדבר היא שהניסוי רשאי להיפתח.
וכאן נמצא הפרט שרוב הכותרות משמיטות: הניסוי הקרוב אינו מיועד למי שאיבד שן. הוא מיועד לילדים עם חוסר שיניים מולד חמור - מצב נדיר שבו שש שיניים קבועות או יותר אינן מתפתחות מלכתחילה. ההבחנה הזו אינה טכנית, היא הליבה של כל הפרויקט. לילד עם חוסר מולד חמור יש, לפי התיאוריה, ניצני שן רדומים שנעצרו בשלב מוקדם של ההתפתחות, והתרופה נועדה לשחרר את הבלם ולאפשר להם להמשיך. למי שאיבד שן בגיל ארבעים בגלל עששת או תאונה, המצב שונה לגמרי: אצלו הניצן כבר מומש - הוא הפך לשן, והשן אבדה. השאלה אם נותר שם משהו שאפשר להפעיל פשוט לא נבדקה. החברה אכן מצהירה שהיא מתכוונת להרחיב בעתיד גם לאובדן נרכש, אבל זו כוונה ולא תוצאה, אשר תידרש לה תוכנית קלינית נפרדת לגמרי. זו גם הסיבה למעמד התרופה היתומה: חוסר שיניים מולד חמור הוא מחלה נדירה, והמסלול הרגולטורי מותאם לכך.
וכאן צריך לומר את הדבר שקשה לומר על תגלית מרגשת: אין עדיין שום ראיה פומבית שהתרופה הצמיחה שן באדם. ניסוי שלב I בדק בטיחות. הוא לא נועד לבדוק אם משהו צומח, והוא נערך בגברים בריאים שאינם אוכלוסיית היעד. שלב IIa יהיה הבדיקה הראשונה של יעילות בבני אדם - וטרם החל. והשאלות שהוא יצטרך לענות עליהן חורגות בהרבה מ"האם צומחת שן". האם השן תהיה במקום הנכון? התמונות מהחמוסים מראות שן נוספת, לא בהכרח שן במיקום מתוכנן. האם צורתה תהיה תקינה? שן שצומחת אך צורתה שגויה עלולה להזיק יותר מלהועיל. האם היא תבקע בזמן ובכיוון הנכון? בקיעה היא תהליך מורכב בפני עצמו. והאם התוצאה תתפקד? שן שאינה נפגשת נכון עם השן שמולה אינה שן מתפקדת. ויש גם שאלה הפוכה: מה קורה אם צומח יותר מדי. המנגנון כולו מבוסס על הסרת בלם, ובלם שהוסר יתר על המידה עלול לייצר שיניים במקומות לא רצויים או ציסטות. הניסויים אמורים לנטר בדיוק את זה.
לגבי המועד, Toregem מציבה יעד לשנת 2030, ורוב הדיווחים מצטטים אותו. שווה לדעת מה בדיוק המשמעות: זהו המועד המוקדם ביותר האפשרי, לאינדיקציה הנדירה בלבד, ובתנאי שכל השלבים הקליניים יצליחו. אחרי שלב IIa יידרש שלב III, ואחריו תהליך אישור. ובתעשיית התרופות, יעד שמוצב ארבע שנים מראש הוא הצהרת כוונות ולא לוח זמנים.
ואחרי כל הסייגים, ראוי לומר גם למה הסיפור הזה שונה מרוב מה שמופיע תחת הכותרת "פריצת דרך רפואית".
הרעיון נשען על מנגנון מוגדר - לא על תצפית מקרית ולא על מתאם סטטיסטי, אלא על חלבון מזוהה, על מסלול איתות ידוע, ועל שרשרת סיבתית שנבדקה בשלושה שלבים: השבתת הגן, חסימת החלבון בנוגדן, וחזרה על הניסוי בבעל חיים עם מבנה שיניים דומה לשלנו. והוא נבדק בכיוון שקשה לזייף: כשמנטרלים את הבלם צומחות שיניים, כשלא - לא. זה מבחן שאפשר להפריך, וכל שלב בו פורסם בכתב עת עם ביקורת עמיתים.
ומעל הכל, ובניגוד לניסיונות שקדמו לו: זו איננה גרסה משופרת של הנדסת שן. זו קטגוריה אחרת. שתלים, גשרים ותותבות פותרים את הבעיה בהחלפה - הם מכניסים חומר זר במקום שבו היה חלק גוף. הניצן המהונדס של צוג'י ניסה לעקוף את זה בבנייה מדויקת של איבר במעבדה, וזה עבד - אבל במחיר של מורכבות שלא הפכה לטיפול. הגישה הנוכחית מנסה משהו צנוע יותר ושאפתני יותר בו‑זמנית: לומר לגוף לבנות עוד אחד. אם זה יעבוד - וזה עדיין "אם" גדול - זה לא שיפור של הפתרון הקיים אלא פתרון מסוג אחר.
וכדי לסכם לפי סדר הוודאות: מה שהוכח הוא שחסימת USAG‑1 מצמיחה שיניים בעכברים ובחמוסים, ושהמנגנון עובר דרך איתות BMP. זה פורסם בכתב עת עם ביקורת עמיתים ונבדק. מה שנמצא בבדיקה הוא האם אותו מנגנון פועל בבני אדם - שלב I הראה שהתרופה בטוחה דיה כדי להמשיך, ושלב IIa יבדוק לראשונה אם היא עושה משהו. ומה שעדיין לא נבדק כלל הוא האם הגישה רלוונטית למי שאיבד שן במהלך חייו, כלומר לרובנו. בין שלושת הדברים האלה יש מרחק גדול, והוא נוטה להיעלם בתרגום מהמעבדה לכותרת. הבשורה האמיתית כאן איננה שאפשר להצמיח שיניים. היא שקבוצת מחקר אחת עקבה במשך כמעט עשרים שנה אחרי חלבון אחד, ובנתה ממנו תרופה שנמצאת עכשיו במבחן. התוצאה תגיע בשנים הקרובות. עד אז, שתלים ותותבות נשארים במקומם.
מקורות:
המחקר המדעי המרכזי Murashima-Suginami, A., Kiso, H., Tokita, Y., et al. (2021). Anti–USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling. Science Advances, 7(7), eabf1798. DOI: 10.1126/sciadv.abf1798
הודעת אוניברסיטת קיוטו על המחקר New drug to regenerate lost teeth, Kyoto University Research News, 2021
מחקר משלים על siRNA Mishima, S., Takahashi, K., Kiso, H., et al. (2021). Local application of Usag-1 siRNA can promote tooth regeneration in Runx2-deficient mice. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-021-93256-y
הניצן המהונדס — העבודה בעכברים Ikeda, E., Morita, R., Nakao, K., et al. (2009). Fully functional bioengineered tooth replacement as an organ replacement therapy. PNAS, 106(32), 13475–13480. DOI: 10.1073/pnas.0902944106
הניצן המהונדס — השחזור בכלבים Practical whole-tooth restoration utilizing autologous bioengineered tooth germ transplantation in a postnatal canine model. Scientific Reports, 2017. srep44522
סקירה על הנדסת רקמות בשיניים Dental regenerative therapy: Stem cell transplantation and bioengineered tooth replacement. Japanese Dental Science Review, 2008. ScienceDirect
אתר החברה המפתחת — הודעות רשמיות Toregem BioPharma — כולל ההודעה מ‑17 באוגוסט 2026 על השלמת בדיקת ה‑PMDA, וההודעה מספטמבר 2025 על מעמד תרופת יתום
עדכון מצב הפיתוח Tooth Regeneration Drug: 2026 Trial Status and Evidence, DentalReach, עודכן אוגוסט 2026
דיווח על מימון ועל תוכנית שלב II Tooth-regeneration drug set for first trials in target patients, Dentistry.co.uk, יוני 2026
תגובות